一、背景介绍

　　2009年，为了在保证医疗器械技术安全有效性的同时促进创新，以确保美国在医疗器械创新上占据领导位置，FDA开启了一系列的改革计划。鉴于中心目前正处于改革创新的重要进程中，本文将针对FDA的这一次改革计划以及具体的改革行动做具体介绍，为我们的改革创新提供更多的思路、方向和研究方法。

　　FDA于2009年启动的改革行动主要针对其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已经有30年的历史，CDRH(Center for Devices and Radiological Health，器械和辐射健康中心)通过510(k)流程上市的器械每年约有3000个，支持了美国强劲的医疗器械行业，并为低风险产品审评提供了捷径。但是在接近2009年的一段时间中，医疗器械行业、健康行业从业者、消费者、专家等多方面均反馈了对510(k)流程的一些担忧。如医疗器械行业反馈510(k)的不可预测性、不一致性和不透明性。不可预测的法规环境会降低对该行业的投资并阻碍创新，进而使企业流向国外。还有消费者、专业人员和第三方付费者反馈，510(k)程序不足以确保通过该程序批准的器械安全有效性，也提供不了充分的关于安全有效性的信息以使相关人员做出合理的决定。FDA自己的临床专家和科学家也抱怨当时的510(k)程序不足以承载日益复杂的医疗器械审评。

　　为了解决这些担忧，CDRH成立了两个工作组，一个工作组主要负责重新审核510(k)流程并作出改善建议，另一个工作组主要负责审核CDRH如何更科学地作出决策，并使决策更具有可预测性。在CDRH做出最终改革方案前，每个工作组分别发布了前期调研报告：《510(k)工作组前期调研报告以及建议》《法规决策中科学的运用工作组前期调研报告以及建议》。本文主要针对510(k)工作组前期调研报告内容进行详述。

　　CDRH所有改革任务都围绕着两个主要使命：一是通过高质量的审评流程，在常规控制手段下，确保上市医疗器械的安全有效性;二是扶植创新。强有力的上市前审评是CDRH医疗器械监管的必备元素，CDRH的上市后监管尽管非常有价值，但存在局限性，不足以替代高质量的上市前审评。同时为了扶植创新，上市前审评流程必须合理且可预测。根据这两个核心使命，工作组首先定义了高效高质量的510(k)流程必须具备的三个要素：

　　1.审评标准。510(k)决定必须落地于合理的、定义明确的以及解读一致性的审评标准。

　　2.基于充分信息的决策。510(k)必须支持基于充分信息的决策。通过促进收集充分的信息以允许可靠的批准结果以及通过提供可操作性的基础设施和工具使FDA能够通过知识共享和知识开发最大化利用这些信息。

　　3.持续的质量保证。在保证最大可行性的同时，必须有合适的系统和衡量措施以保证在所有510(k)项目中具有高质量性、一致性和可预测性。

　　二、医疗器械咨询510(K)工作组前期调研报告以及建议

　　(一)工作组工作方式

　　510(k)工作组由横跨CDRH各个部门的代表人员组成，包含了10个子工作组。每个子工作组在510(k)架构范围中各自负责不同的重点。每个子工作组由不同等级的CDRH员工组成，具体任务分工如图1：

　　图1.510(k)工作组

　　除了工作组参与员工，其他CDRH员工还可通过工作组举办的全部员工会议、邮件和中心内部网站反馈意见。除了内部员工，工作组还举办了外部会议和通过网站收集公众意见。同时工作组通过各种途径收集中心内部数据，并对收集到的意见、数据等进行综合分析。这些信息包含以下内容：

　　1.审评员调查表

　　为了评估CDRH审评员对510(k)法规、指导原则和审评实践理解与解读的一致性，工作组对上市前审评员和项目管理人进行了问卷调查。该调查问卷包含了在一系列关心的领域，审评员和项目管理人相关知识领域的20个问题，横跨10个子工作组的研究主题。

　　2.CDRH数据库

　　CDRH数据库包含了约每年4000个510(k)递交记录，同时收集了上市后信息如不良事件、调查结果和召回信息。工作组合并了上市前和上市后数据进行综合分析，以确认是否有明显的趋势和相关性。这是CDRH首次进行如此大规模的数据分析。工作组提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332个样本，包含了100多个可测量的510(k)特征，如递交种类和相关的递交信息，分析变量之间的关系和不同的结果(如审评决定和不良事件)。在一些案例中，提取的数据用于获得一些感兴趣的信息，如审评员的审评年限或者某一类产品自首个同品种上市到最新的产品上市的时间。

　　(二)发现和建议

　　工作组围绕着高效510(k)流程必备的三个条件，通过以上工作方式针对每个条件最终梳理了一些关键发现和相应的建议。

　　1.审评标准

　　针对审评标准这一条件，工作组采用调查问卷、案例数据分析、征求意见和法规指导原则文件分析等方法梳理了以下几点问题和建议。

　　(1)问题一：实质性等同相关用语的不明确性。

　　建议：CDRH应通过指导原则和员工培训以及行业培训以明确实质性等同的涵义。

　　尽管CDRH 1986指导原则(K86-3)和对实质性等同给出法规定义这两项举措都是为了明确510(k)的审评标准，但是与实质性等同相关的关键用语仍然模糊不清。尤其是什么情况下导致医疗器械具有新的预期用途(intended use)和什么情况下新的技术特征引起新的安全有效性问题。随着时间的推移，510(k)程序被应用于更广泛的医疗器械品种，包括持续变化、更加复杂和潜在的高风险技术医疗器械，针对这些用语的进一步澄清变得更加急迫。

　　上述问题主要包括以下两个领域：预期用途(Intended Use)，安全有效性差异的判定。

　　(2)问题二：CDRH当前规定所允许使用的前代产品类型可能并不合适。

　　建议：CDRH应探索对于指导原则和法规的改进，以确保新产品和前代产品的比较是可行且合理的。

　　510(k)程序是建立在同品种产品安全有效的基础上。当前代产品已经建立了非常可靠的风险收益信息并被行业所认可时，如果新的申报医疗器械具备充足的信息与该前代产品进行比较，在常规控制手段下就能够对安全有效性有合理的保证。然而，当前法规和指导原则等允许引用的一些同品种产品不能够充分保证新产品的安全有效性。

　　上述问题主要包括以下三个原因：关于前代产品质量的担忧，监管机制中缺少废除和退出规定，使用多个前代产品(Split Predicates和Multiple Predicates)。

　　(3)问题三：尽管对于缺少前代产品但是风险又不构成三类的产品有可用的申报快速通道(即De novo流程),但是根据当前的执行情况来看，该通道效率较低，且并未在整个CDRH范围内得到广泛应用。

　　建议：CDRH应改革目前De novo流程以提供一个实际的以风险为基础、能确保对相关医疗器械进行适度审评的法规。

　　De novo流程建立在FDAMA法案(《1997年食品药品管理局现代化法》)下适用于没有前代产品的器械分类，也不需要提交PMA流程的情形。通过审评相关证据，如发现该医疗器械的风险通过常规控制措施或者特殊控制措施即可保证医疗器械的安全有效性，则该医疗器械可被分类为I类或者II类，否则仍会被分为III类需进行PMA申请。任何通过该种途径被分到I类或者II类的产品都可在将来的510(k)申请中作为其同品种产品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合适的前代产品实质性等同申请上花费时间和资源。但是De novo 流程必须与510(k)流程绑定，因此从递交510(k)到最终通过De novo流程需要更多的审评时间。更高效的方法应是在早期进行非等同的判定并与申请人提前沟通其所需要提交的支持De novo 分类的额外信息。某些情况下，尤其是对具有新技术的产品，提交临床信息对于De novo 分类是非常有必要的。这些临床信息已被包含在IVD 510(k)申请中，但是对于非IVD产品往往不包含。因此CDRH应尽早与可能具有De novo分类资格的器械申请人沟通所需要的临床信息，这些临床信息可能不必是PMA申请所需的正式临床试验数据，但是仍然需要一定的临床证据来解决某些尚未确认的安全有效性问题。还有一种情况是CDRH对于符合De novo分类的医疗器械仍然按照510(k)申请处理，但是要求提供额外的临床信息，通过这种方式CDRH做出了合适的决定，但是该途径实际上是一种缺少透明度且无法预测的行为，给510(k)申请流程的要求和时间带来了很多不确定性。此外，CDRH会针对每一个通过De novo分类的产品制定指导原则，这也是导致De novo分类时间过长的另一原因。

　　因此工作组建议CDRH修订现有的指导原则以提高De novo流程的实施效率，并澄清其对于证据等级的要求。CDRH应鼓励申请人和审评人员针对应提供的信息进行提前交流，并应探索建立一套通用的管理制度应用于通过De novo流程被分为II类的器械。

　　2.基于充分信息的决策

　　为了实现510(k)流程的初衷，对于法规框架的实践和管理必须基于充分信息的决策以及可预测性。CDRH员工应能够获得关于510(k)医疗器械的足够信息，同时应具备能够最优化使用这些信息的工具。为了在避免任何不必要延时和负担的前提下获得这些信息，CDRH必须向申请人在前期尽可能的表明审评的要求。根据工作组的调查，CDRH目前可以采取多种手段在510(k)流程中减少对中心员工和申请人的不确定性和不可预测性。

　　(1)问题一：对于CDRH员工来说，难以获得充足的信息，来支持上市前通告中对新申报、变更医疗器械与已上市医疗器械实质性等同的判定。

　　建议：CDRH应通过法规或指导原则确保申请人提交高质量的510(k)申报资料，通过指导原则，创立新的IIb风险等级，以达到更好的解读和高效沟通。(但是，新增IIb风险等级的提议并未在改革成果中体现，而是通过颁布在上市前递交需要额外信息时的标准化流程来解决该问题)

　　上述建议主要基于以下几个问题：未申报的医疗器械变更，申请资料质量，对公认标准的不适当使用，所需要的证据种类和等级不明确，上市后信息，生产流程信息，在510(k)决策中融合新的信息。

　　(2)问题二：CDRH信息系统的限制导致审评人员和510(k)申请人难以获取有用的医疗器械信息，来支持其更好地审评和决策。

　　510(k)工作组建议CDRH采取措施增强内部和公开信息系统及数据库，以便更易于获取医疗器械的完整信息。

　　3.可持续的质量保证

　　除了澄清审评人员和申请人关于510(k)审评标准和要求，CDRH必须有一套系统及工具用来提供持续的质量保证和510(k)审评的一致性。质量和一致性取决于高资质、经过良好培训的审评员，以及对其进行的适当监管措施。

　　(1)问题一：由于审评人员和项目管理人的专业度、经验和培训的不同(包括第三方审评员)，会导致510(k)决策的不一致性和不确定性。

　　工作组建议，CDRH应加强专业培训，并做到审评员及项目管理人之间的信息共享，以提供一致性、高质量的510(k)审评。

　　确保涉及510(k)的审评员(包括第三方)具有适当的科学专业程度和法规经验，这对保障审评项目的质量和一致性非常有必要。

　　作为2010年策略优先，CDRH正在致力于优化招聘、人才保留和专业度发展，包括利用外部专家的帮助。另外，CDRH正在建立iReview系统，通过嵌入模板、清单和培训工具等，致力于引导审评员标准化审评流程。

　　工作组建议CDRH持续采取措施增强人事管理以及审评员职业发展，包括为员工提供与先进的科学发展和新兴技术保持同步的机会，以及与外部专家的合作等。

　　(2)问题二：CDRH目前没有有效机制评估510(k)质量的一致性和有效性。

　　建议：CDRH应加强其系统和项目的评估准则以支持可持续的质量保证。

　　CDRH目前用于评估510(k)质量的基础工具为510(k)质量审评项目。依据项目，ODE(Office of Device Evaluation，器械评价办公室)和OIVD(Office of In Vitro Diagnostics，体外诊断试剂办公室，后来与放射相关产品合并为OIR-体外诊断和放射卫生办公室)项目管理人会抽查四分之一的审评备忘录以评估其完整性，但并不针对审评决策的充分性或者合适度。

　　另外，该评估项目并不是提供全面实时的项目性能评估，目前缺少充分的工具和评估准则。上面提到的iReview 系统能够储存审评信息作为框架数据，该软件能够强化CDRH对完整审评信息进行搜索和分析。但仅有这一点是不够的，工作组建议CDRH开发评估准则，并进行周期性核查。该核查应由CDRH建立的Center Science Council负责。

　　三、改革成果

　　随着该研究报告的出台，FDA根据其内容制定了行动计划并公布了相关成果。与510(k)工作组研究内容相关的成果包含如下：

　　1.于2011年完成了510(k)项目核查，对非实质性等同结论进行分析并出具报告。对使用多个同品种产品进行实质性等同申请的医疗器械上市后上报率进行调研并出具报告。对510(k)上市前通告程序的时限进行调研并出具报告。

　　2.建立唯一器械标识(UDI)系统。

　　3.完成了一系列指导原则、流程和法规的制定，包括：在上市前通告和De novo分类申请中做出风险收益比决策应考虑的因素、对外信息公告的标准流程、关于上市前申报数据问题相关指导原则立即生效的标准流程、De Novo分类流程指导原则、医疗器械分类编码指导原则、审评员在上市前递交要求额外信息的标准化流程、在审评过程中更换审评员的标准化流程、assurance case使用相关指导原则等。

　　4.建立专家网络以及相关流程。

　　参考文献:

　　[1] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Foreword: A Message from the Center Director

　　[2] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Volume I: 510(k) Working Group Preliminary Report and Recommendations

　　[3] Accomplishments: CDRH Plan of Action for 510(k) and Science

　　[4] https://www.fda.gov/about-fda/cdrh-reports/cdrh-plan-action-510k-and-science

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